El conjunto procesional de Jesús Nazareno de Santiago nació en el seno de la antigua cofradía de la Vera Cruz. Esta gran cofradía fue la primera que se fundó en Medina de Rioseco, seguramente hacia finales del siglo XV o en los primeros años del siglo XVI, auspiciada por los Franciscanos y el Almirantazgo de Castilla, casa regida por el entonces primer duque de Medina de Rioseco, D. Fabrique Enríquez de Velasco.

A esta cofradía pertenecían los actuales pasos de la Oración del Huerto, la Flagelación (o Jesús atado a la columna) y la Dolorosa, si bien en un principio la penitencial no desfilaba con conjuntos escultóricos. Las primeras procesiones las formaban largas filas de disciplinantes y hermanos de luz, que salían del convento de San Francisco la tarde del Jueves Santo.

En el siglo XVII la cofradía comienza a encargar estos conjuntos procesionales, paralelamente a las otras dos grandes penitenciales, la de la Pasión (en Santa Cruz) y la Quinta Angustia (en Santa María). Precisamente en este momento la Vera Cruz construye una capilla propia al lado del hospital que regentaba y que se denominaba de "los convalecientes". Poco después ampliaba sus procesiones con un nuevo corral de comedias de donde la cofradía sacaba ingresos para mantener el hospital, lo mismo que de varias casas, y alquiler de pzos de nieve. Con el paso del tiempo, el cambio de mentalidad religiosa, los edictos de Carlos III, la crítica del clero ilustrado, la decadencia económica y sobre todo por la guerra de independencia, que asoló esa capilla y los procesos desamortizadores, que eliminaron las fuentes principales de sustento de las cofradías, los pasos se trasladaron temporalmente a la capilla de la Quinta Angustia (Corro de Santa María) y definitivamente a la iglesia de Santiago, desde donde hoy sigue saliendo esta procesión del Jueves Santo.

A mediados del siglo XX (1959) se sumó a esta procesión las hermandades herederas de la Cofradía de la Pasión, pero siguen distinguiendose las fuentes originarias de las actuales cofradías, por ejemplo, en el mismo color de la túnica: de terciopelo morado para los de la Vera Cruz y de paño castellano negro para los de la Pasión. La cofradía del Nazareno nació por tanto de esa antigua cofradía de la Vera Cruz, al principio como gremio dependiente y luego como hermandad propia.

Los primeros datos de su existencia autónoma ya se remontan a los primeros años del siglo XIX, si bien y desgraciadamente el primer libro de cuentas y acuerdos conservado es a partirde 1916. La perdida de los anteriores hace dificil rastrear ese periodo y debemos consultar fuentes paralelas.

En el año 2000 se estrenó un nuevo grupo escultórico mandado hacer por la cofradía al escultor leonés José Ajenjo Vega, llamado la Santan Verónica, compuesto de tres imágenes un Nazareno, la Virgen María y la Verónica con el paño para ennjugar el sudor del Nazareno. Hoy es una de las cofradías más populares de la Semana Santa riosecana con 425 hermanos/as.

También cabe destacar que con el paso del tiempo no se ha perdido la tradición de vestirse de Nazareno el día de Jueves Santo, pasando esta de padres a hijos.